导语：随着TCR-T成为新一轮的研发“风口”，国内已有数十家企业先后涌入这个赛道。谁能在即将火起来的浪潮中占领先机？
过去的十年，免疫疗法彻底改变了癌症的临床治疗方式。然而，以PD-1/L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂虽然在临床上被广泛使用，但总体反应率仅为约20%，很大一部分患者并没有从中受益，函需新的疗法来提高治疗效果。
作为血液癌症的重大突破，CAR-T细胞疗法成为了下一代免疫治疗药物的新希望。目前全球已有8种靶向CD19或B细胞成熟抗原的CAR-T细胞疗法获批。然而，CAR-T细胞在实体瘤中的临床疗效并不理想，存在多种障碍，包括可用抗原稀缺、肿瘤异质性和肿瘤免疫抑制性微环境等。“CAR-T在血液肿瘤中取得了颠覆性的效果，使得免疫细胞治疗成为了肿瘤治疗最有希望的方向之一；但是目前的免疫细胞治疗对占绝大多数的实体瘤效果并不理想。虽然市场上同行公司研发了多种针对实体肿瘤的细胞治疗产品，部分产品也已经开始了临床试验，但尚未解决免疫细胞治疗实体肿瘤的关键瓶颈，总体表现不佳。”泛恩生物创始人周鹏辉表示，TCR-T是未来实体肿瘤治疗的最大方向之一，而这也正是泛恩生物成立的初衷和优势。
泛恩生物创始人周鹏辉
2022年8月，泛恩生物宣布完成近亿元Pre-A轮融资。该轮融资由华方资本领投，瑞伏创投、亚宝药业跟投，由君义资本担任独家财务顾问。融资资金主要用于泛恩生物多个细胞治疗产品的IND申报与I期临床试验。这是公司成立5年之后，第一次主动对外披露公司的融资信息和研发进展。当这家专注于个性化TCR-T细胞疗法和实体肿瘤微环境改造的初创企业初次出现在大众视野中时，已经有了确定的产品方向并开始进入IND申报阶段。2016年底，泛恩生物注册成立，周鹏辉一开始并没有像大部分公司那样选择几个热门靶点开展TCR-T治疗，而是潜心于突破免疫细胞治疗实体肿瘤的关键技术瓶颈。“我们并没有去‘复制’美国的产品或者技术，因为这些产品在过去二十多年的临床试验中并没有表现出好的疗效，简单地复制或者开发类似的产品，疗效只会和以前的临床试验结果类似，难以提升。”周鹏辉说，在他看来，最重要的是要着眼于底层技术，突破目前实体瘤面临的最大障碍。首先，就是要解决实体肿瘤治疗的核心难题--肿瘤免疫抑制微环境。在肿瘤组织的微环境中，不仅缺乏T细胞激活所需的多种关键信号分子，而且还存在多重抑制T细胞功能，诱导T细胞耗竭的信号。恶劣的环境让T细胞很快失去功能，无法有效杀伤肿瘤细胞，导致治疗无效。这也是目前细胞治疗产品对实体肿瘤治疗效果不佳的最主要原因。针对这一难题，泛恩生物从细胞免疫机理出发，通过高通量筛选和研究，鉴定了肿瘤微环境调控T细胞的关键基因，经过多轮优化组合后，获得全面提高T细胞浸润、增殖与功能，协同激活天然免疫的4~8基因组合。将基因组合装载到TCR-T细胞中，大大提高了TCR-T细胞在实体肿瘤中的工作效能和工作时间。“我们花了大量时间解决实体肿瘤的免疫抑制性微环境问题，并通过全基因筛选与组合获得了一个通用的多基因改造模式。”周鹏辉说，这是泛恩生物解决实体肿瘤细胞治疗的第一步关键动作。其次，实体肿瘤治疗面临着靶点有限的问题。传统的TCR-T和CAR-T都是针对一个已知的靶抗原，而其中大部分为不突变的肿瘤相关抗原。由于这些靶点只在小部分患者中表达，因此，大部分患者仍然无法治疗。“我们通过鉴定抗肿瘤T细胞特有的分子标志物，建立了准确鉴定与分离自体抗肿瘤T细胞的关键技术，快速获取患者自身产生的抗肿瘤TCR，制备出个体化TCR-T细胞，为大部分缺乏已知靶抗原的患者提供了有效的治疗方案。这是我们解决的实体肿瘤细胞治疗的第二个核心障碍。”同时，泛恩生物对个体化TCR-T细胞的制备流程进行了全面优化，完成了GMP生产工艺开发，能够在6周的时间内为患者制备出同时靶向多个肿瘤抗原的个性化多克隆TCR-T细胞。该疗法靶向患者自身特有的肿瘤新抗原，不受已知抗原靶点的限制，适合所有实体肿瘤类型。最后，众所周知的是目前细胞体外制备的质量不尽如人意。泛恩生物针对这一点开发了模拟体内记忆细胞分化的培养流程，通过添加合适的细胞因子与共刺激分子，结合小分子抑制剂，形成了一套独特的配方，所制备的T细胞数量与质量显著优于常规培养的T细胞。这是压在实体肿瘤细胞治疗头上的“三座大山”，也正是泛恩生物建立底层技术优势的逻辑基点。经过近5年的潜心研制，最终泛恩生物依靠自主开发的底层核心技术，突破了实体肿瘤细胞治疗的关键瓶颈，确立了自身的技术优势。这时，周鹏辉才决定，是时候引入外部资本，在临床试验中检验泛恩产品的技术优势了。事实证明，五年的等待和积累是值得的。当周鹏辉决定向资本市场打开大门，“厚积”的底层技术优势，很快迎来了市场的青睐。2022年，在疫情持续影响的大背景下，恰逢全球层面的资本寒冬。而泛恩生物在此时完成了针对实体肿瘤细胞治疗“三座大山”的底层技术突破，正准备将产品推进到临床阶段。“进入临床之后需要的费用非常高，所以我们就开始准备融资，恰好就碰到了资本市场不好的时候，这不是我们所期望的，但研发又正好进展到这里了。”面对这个“巧合”，周鹏辉解释道。虽然去年是行业一致认为的资本寒冬，但是在这样的前提下，凭借着能在国际上也不落下风的底层核心技术优势，泛恩生物依然在很短的时间内完成了融资。目前，泛恩生物在研管线已达七项。其中推进最快的是TAL-T（肿瘤相关淋巴结T细胞）细胞治疗。该管线适应症为全部实体肿瘤亚型，具有治疗成本低，效果明显等优点。采用的核心技术正是泛恩生物自主研发的肿瘤抗原特异T细胞富集培养技术，并已经进行了专利保护布局。周鹏辉表示，靶向5个已知肿瘤抗原靶点的Super TCR-T产品，都已经装载了逆转实体肿瘤微环境的基因组合，完成了临床前的安全性和疗效验证，预计在2-3年内会全部推进到临床。周鹏辉一直从事T细胞治疗实体肿瘤的研究与应用。2008年从密歇根大学免疫学博士毕业后，他加入了哈佛大学医学院Dana Farber肿瘤研究所进行博士后研究。2014年，完成博士后研究后，周鹏辉准备踏入职场，彼时他已经拿到美国大学的offer，香港和国内的顶尖大学也同时向他伸出了橄榄枝。但是，周鹏辉还是更倾向于从事转化应用研究，将此前多年的技术积累转化到治疗产品端，“虽然基础研究很重要，但我对解决临床问题的转化研究更感兴趣，将研究成果快速转化到临床应用是我最大的目标。而亲自参与研究成果转化成药物的过程，是解决很多技术性细节问题的关键，能够有效加快产品的研发进程。”周鹏辉深知细胞治疗药物研发必须以基础研究和临床应用的紧密结合为基础。因此，2015年初，他选择加入了中山大学肿瘤防治中心。“中山大学肿瘤防治中心在基础研究和临床应用上都有扎实的基础，也是华南肿瘤学国家重点实验室的所在单位，有非常好的研究条件。”加入中肿后，他继续开展实体肿瘤治疗的转化应用研究。在中肿所取得的研究成果专利也通过知识产权交易中心转让到泛恩生物，充分发挥产学研合作的优势，推动实体肿瘤细胞治疗产品的研制。周鹏辉回忆说，在前几年细胞治疗最火热的时候，他也曾动摇过“要不要先做几个治疗血液瘤的CAR-T产品”。但经过思考后，他还是选择将“突破实体肿瘤治疗瓶颈”作为公司的重点方向。因为，他清楚的知道，虽然CAR-T细胞治疗因为技术发展相对成熟，在当下更容易看到进展，可血液肿瘤的市场容量始终有限，加之技术门槛相对较低，势必会引发非常强烈的竞争。而实体瘤的细胞治疗尚未突破，有效率低，技术门槛高，市场容量又足够大，加上自己和创始团队的长期积累，已经为突破实体肿瘤的细胞治疗奠定了基础。最重要的是，实体肿瘤细胞治疗领域的技术突破与产品研发，必将为更多患者与家庭带来福音。多方因素，让他在创立泛恩生物之初，便坚定的选择了走那条最难的路。经过多年的积累，泛恩生物逐步建立了“以三大底层核心技术和四大技术平台为支撑的多产品管线梯度布局”的产品开发模式，真正做到每一个产品都有自主的底层技术支撑，进而形成独有的产品核心竞争优势。目前，泛恩生物的TAL-T细胞治疗管线采用了自主研发的肿瘤抗原特异T细胞富集与记忆细胞诱导分化的专利技术，具有无遗传修饰、培养成功率高，肿瘤抗原特异T细胞含量高等优势。Super TCR-T细胞治疗管线则靶向安全的肿瘤抗原靶点，通过装载逆转肿瘤微环境的多基因组合，实现对实体肿瘤的高效治疗。个体化多克隆TCR-T产品则是泛恩生物长期攻克的核心产品，目前已经实现了在6周内完成从肿瘤采样、分析到细胞制备的全流程，未来将进一步缩短制备时间，降低制备成本。同时，泛恩生物也在积极布局下一代产品。众所周知，细胞治疗产品动辄上百万人民币的价格，让其可及性成为了一大痛点。针对这一问题，泛恩生物投入了大量的精力研制CAR与TCR的体内定向递送技术，来避免体外制备CAR-T与TCR-T细胞的复杂流程，从而大幅降低细胞治疗的成本。“体内递送的制备成本是体外制备的十分之一。”周鹏辉说，经过对大量材料与方法的测试和优化，泛恩生物已经在动物体内实现了T细胞的高效递送，目前正在准备申报IIT研究，预计将在近期开展人体试验。面对未来的生产及商业化计划，周鹏辉表示，泛恩生物将会逐步完成自身的产能建设，满足后续的生产需求。“对于细胞治疗产品来说，如果完全依赖于CDMO，就无法按照我们产品的特征进行产能布局，所以对于后续的生产，我们将在与CDMO合作的同时，加快自身的生产布局。”他进一步解释到，自建产能除了能够保障供应的稳定性之外，“自给自足”的方式也会让生产成本下降。周鹏辉说“泛恩生物目标是做到“biopharma”，造福更多的患者，公司研发产品不仅是为了实现短期利益，更要真正的能帮助到患者，做真正有效的产品，这是我们不变的追求”。
随着TCR-T成为新一轮的研发“风口”，国内已有数十家企业先后涌入这个赛道，而泛恩生物这位拥有多年经验的“新考生”，已经凭借核心底层技术，站在了潮头的顶端。
*本文转自E药经理人，原作者E药经理人
